2009年，美国货轮“马士基·阿拉巴马”号在船长理查德·菲利普的带领下执行在非洲角区域的货物运输任务。该次任务的航线途径海盗猖獗的索马里地区海域。虽然菲利普船长和船员都进行过抗击海盗的训练和演习，但是他们完全没有料到在启程不久就遭遇了四名索马里海盗的登船袭击。菲利普船长在保护船员和货物的搏斗中不幸被海盗劫为人质并带离货船。美国海军等部门接到情报后立即展开大规模营救菲利普船长的行动。本片根据真实事件改编。这是近200年以来美国船只首次遭到海盗的劫持。

因故在伦敦盘桓期间，杰克·斯派罗船长被英国国王的士兵抓住。原来传说中的“不老泉”重现世间，为了赶在西班牙之前得手。英国国王乔治二世希望杰克和巴波萨船长联手出海寻找。倔强傲慢的杰克断然拒绝，阴差阳错进入了假杰克船长的巢穴，更由此邂逅了旧老情人安吉莉卡。各种因素促使迫使他加入了安吉莉卡的船队，更和她的父亲——臭名昭著海盗“黑胡子”搅在了一起。新的冒险就在这纷乱中展开，无数的危险和诱惑等在